核酸藥物正逐漸成為生物醫(yī)藥投資的重點(diǎn)以及醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的熱點(diǎn)。

5月20日，弗若斯特沙利文正式發(fā)布《核酸藥物市場產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與未來發(fā)展研究報(bào)告》（以下簡稱“《報(bào)告》”）?！秷?bào)告》指出，核酸藥物主要包括mRNA和小核酸兩類，目前全球已有數(shù)十款核酸藥物上市。短期來看，mRNA產(chǎn)品的未來市場主要貢獻(xiàn)者仍然將是新冠疫苗；針對(duì)患者群體較大適應(yīng)癥的小核酸藥物，則將驅(qū)動(dòng)市場快速發(fā)展。

沙利文全球合伙人兼大中華區(qū)總裁王昕博士在接受《華夏時(shí)報(bào)》記者采訪時(shí)表示，數(shù)億劑mRNA新冠疫苗的接種驗(yàn)證了其效力，同時(shí)也使得整體核酸藥物研發(fā)熱度再度升高。核酸藥物適用的靶點(diǎn)豐富、特異性強(qiáng)，能夠從源頭對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)。目前全球已有數(shù)十款核酸藥物上市，并取得了積極的市場反饋，核酸藥物行業(yè)發(fā)展方興未艾。

mRNA藥物在新冠疫情中大放異彩

信使RNA（mRNA）是一種單鏈長核糖核酸，能夠傳遞DNA中的遺傳信息，經(jīng)過翻譯合成蛋白質(zhì)。mRNA進(jìn)入體內(nèi)后，可以由自體細(xì)胞表達(dá)出特定的蛋白質(zhì)，避免了體外因素影響；可以通過內(nèi)源表達(dá)功能蛋白調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)，并消除包括癌細(xì)胞在內(nèi)的自體威脅。相比于傳統(tǒng)治療，mRNA療法具有靶向性更強(qiáng)，合成更簡單，適應(yīng)范圍更廣，可替代蛋白質(zhì)治療等多種優(yōu)勢。

除了感染性疾病疫苗（預(yù)防性疫苗），腫瘤治療（治療性疫苗）、蛋白替代療法（治療性藥物）也是mRNA藥物的主要應(yīng)用方向，其中免疫療法治療腫瘤是目前mRNA技術(shù)的研究熱點(diǎn)?！秷?bào)告》指出，mRNA具備預(yù)防和治療多種疾病的潛力，作為突破性的技術(shù)平臺(tái)，有望部分替代傳統(tǒng)藥物和疫苗，開拓出新的治療領(lǐng)域，帶來新的療法變革。

目前正在開發(fā)的mRNA藥物按用途和藥物類型主要可分為三大類：預(yù)防性疫苗、治療性疫苗和治療性藥物，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球mRNA藥物進(jìn)入臨床管線的共有 56 個(gè)，研發(fā)主要集中在疫苗領(lǐng)域，約占84%，而治療性藥物占比約為16%。除兩款mRNA新冠疫苗緊急上市外，其他大多處于早期階段，mRNA研發(fā)主要處于臨床I期階段，約占總數(shù)量的40%。《報(bào)告》預(yù)計(jì)，未來15年，預(yù)防性疫苗將主要占據(jù)mRNA產(chǎn)品市場。短期而言，預(yù)防性疫苗市場主要源于新冠疫苗產(chǎn)品，中長期而言，則會(huì)拓展到更多感染性疾病的預(yù)防中，如流感病毒疫苗、流感呼吸道合胞病毒疫苗、瘧疾疫苗等領(lǐng)域。

小核酸藥物潛力巨大

小核酸藥物，即寡核苷酸藥物，是由十幾個(gè)到幾十個(gè)核苷酸串聯(lián)組成的短鏈核酸，目前小核酸藥物主要包括 RNAi 藥物和 ASO 藥 物，作用于pre-mRNA或mRNA，通過干預(yù)靶標(biāo)基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)疾病治療目的，具有靶點(diǎn)豐富、研發(fā)周期短、藥效持久、臨床開發(fā)成功率高等優(yōu)勢。經(jīng)過四十年余年的研究積累，小核酸藥物在化學(xué)修飾、藥物遞送方面不斷取得進(jìn)展。《報(bào)告》顯示，目前國內(nèi)有 14 小核酸藥物研發(fā)進(jìn)入臨床研究階段。其中 6 款藥物為為ASO藥物，7 款為基于RNAi的siRNA小核酸藥物，1款為基于CRISPR/Cas9的sgRNA藥物。

從適應(yīng)癥來看，脊髓性肌萎縮是目前商業(yè)化最為成功的適應(yīng)癥，2021年該適應(yīng)癥僅有一款藥物，卻貢獻(xiàn)了近20億美元的銷售。其他適應(yīng)癥包括有杜氏肌營養(yǎng)不良等，總體來看，目前上市產(chǎn)品主要在罕見病適應(yīng)癥領(lǐng)域，商業(yè)化成功的同時(shí)也踐行了解決臨床需求和痛點(diǎn)的初衷，但也從側(cè)面揭露出目前小核酸藥物市場缺乏病人群體較大的適應(yīng)癥的現(xiàn)狀。值得注意的是，憑借小核酸獨(dú)特的作用機(jī)制，其在眾多適應(yīng)癥擁有更大的開發(fā)潛力和臨床價(jià)值，臨床在研管線中不乏針對(duì)癌癥、糖尿病、乙肝等大病種的臨床試驗(yàn)，將極大地彌補(bǔ)商業(yè)化重磅品種乏力的現(xiàn)狀，支持小核酸藥物市場未來的發(fā)展。

從臨床管線來看，全球小核酸藥物適應(yīng)癥分布廣泛，包含了腫瘤（24%），遺傳病（22%），感覺器官疾?。?3%），心血管系統(tǒng)疾病（12%），消化道和新陳代謝疾?。?%）等多個(gè)疾病領(lǐng)域。腫瘤和遺傳病是臨床管線的適應(yīng)癥中占比最多的。在治療遺傳病的臨床管線中，大多為治療罕見病的小核酸藥物，例如ATTR/hAATR多發(fā)性神經(jīng)病、亨廷頓病、先天性厚甲癥等。

《報(bào)告》指出，小核酸藥物有望成為繼小分子藥物和抗體藥物之后的第三大類藥物。未來，隨著臨床階段小核酸藥物的不斷上市，尤其是針對(duì)患者群體較大的適應(yīng)癥藥物，如乙型肝炎的潛在治愈性藥物，將進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)市場快速發(fā)展。

國內(nèi)企業(yè)有望領(lǐng)跑

小核酸藥物由于不穩(wěn)定且分子結(jié)構(gòu)較大，帶有負(fù)電荷的原因，容易被核酶降解，且較難穿透細(xì)胞膜，曾在 2009 至 2013 年因?yàn)榘踩珕栴}和遞送系統(tǒng)問題陷入低谷期。藥物遞送在保護(hù)RNA結(jié)構(gòu)、增加靶向能力，降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。隨著關(guān)鍵的遞送系統(tǒng)的技術(shù)突破，小核酸藥物產(chǎn)業(yè)迎來蓬勃的發(fā)展。

《報(bào)告》指出，目前國內(nèi)的小核酸行業(yè)仍然處于發(fā)展初期階段，但由于國內(nèi)患者群體基數(shù)較大、市場發(fā)展空間大，未來伴隨我國小核酸藥物開發(fā)企業(yè)的研發(fā)能力提升，有望逐步進(jìn)入差異化創(chuàng)新和突破性創(chuàng)新階段，我國小核酸藥物市場有望迎來快速發(fā)展。

瑞博生物創(chuàng)始人、董事長梁子才博士認(rèn)為，在這一領(lǐng)域，中國有機(jī)會(huì)從跟跑世界領(lǐng)先水平到并跑和局部領(lǐng)跑，成為中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域現(xiàn)代化和國際化的一個(gè)亮點(diǎn)。

根據(jù)《報(bào)告》對(duì)重點(diǎn)布局核酸藥物領(lǐng)域的國內(nèi)外公司梳理，國外核酸藥物公司主要包括Alnylam、BioNTech、Moderna、IONIS、Sirnaomics（圣諾醫(yī)藥），其中前三家企業(yè)已有核酸藥物獲批使用。而艾博生物、阿格納生物、銳博生物、瑞博生物和浙江海昶生物是報(bào)告中例舉的國內(nèi)核酸藥物企業(yè)代表。其中艾博生物針對(duì)COVID-19研發(fā)的mRNA疫苗，現(xiàn)已進(jìn)入國際多中心三期臨床研究，并獲得藥品生產(chǎn)許可證；阿格納生物和銳博生物研發(fā)的新冠mRNA疫苗在今年3月開展了II期臨床試驗(yàn)。

“核酸藥物市場前景廣闊且增長迅速，中國在全球水平上從跟跑到并跑，再到現(xiàn)在的局部領(lǐng)跑已取得了階段性的飛躍。國內(nèi)核酸企業(yè)要實(shí)現(xiàn)局部領(lǐng)跑需要著手于具有競爭優(yōu)勢的核酸藥物產(chǎn)品、藥物研發(fā)平臺(tái)和關(guān)鍵技術(shù)的迭代創(chuàng)新，目前國內(nèi)領(lǐng)跑企業(yè)聚焦于上游原材料的供應(yīng)或中游的核心技術(shù)研發(fā)及生產(chǎn)，完善研發(fā)體系，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向提高療效和安全性并拓展治療領(lǐng)域?qū)⑼苿?dòng)產(chǎn)品商業(yè)化。國內(nèi)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)基地化，追求技術(shù)領(lǐng)域突破創(chuàng)新，加快研發(fā)差異化布局，多方聯(lián)動(dòng)發(fā)展，市場需求與規(guī)模逐步擴(kuò)大以及資本的涌入也將進(jìn)一步加速企業(yè)的領(lǐng)跑速度。”王昕博士對(duì)本報(bào)記者表示。

責(zé)任編輯：孫夢圓 主編：陳巖鵬